ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΓΕΝΝΗΣΗ, ΘΑΝΑΤΟΣ, ΠΟΙΚΙΛΙΑ ΚΑΙ ΡΗΞΕΙΣ ΤΟΥ DNA ΣΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

ΚΕΦ. (3) ΚΑΣΠΑΣΕΣ

Οι κασπάσες είναι μια οικογένεια πρωτεασών που παίζουν βασικό ρόλο στην ενεργοποίηση και στην εκτέλεση του προγραμματισμένου κυτταρικού θανάτου (απόπτωση). Εξάλλου, το γονίδιο αποπτωτική πρωτεάση ενεργοποιητικός παράγοντας 1 (Apaf 1) παίζει σημαντικό ρόλο στην ενεργοποίηση του κυττοχρώματος c εξαρτώμενη οδό του κυτταρικού θανάτου. Κατά τους Gilmore et al (2000), ποντίκια με έλλειψη στην κασπάση 9 και Apaf 1 έχουν όμοιους φαινοτύπους ΚΝΣ και μια υπερβολή κυττάρων στις περισσότερες περιοχές του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης και της περικοιλιακής περιοχής όπου νευρωνικά προδρομικά κύτταρα παράγονται. Η υπερβολή των κυττάρων είναι παρούσα στην 10η εμβρυϊκή ημέρα στα ποντίκια με έλλειψη της κασπάσης 9. Έτσι, οι κασπάση Knockout φαινότυποι δεν διαφωνούν με έλλειψη κυτταρικού θανάτου στην κοιλιακή περιοχή του εγκεφάλου κατά το διάστημα νευρογέννεσης στα Apaf1 και κασπάση9 αρνητικά (με έλλειψη) ποντίκια, αλλά μάλλον για μια υπερβολή προδρομικών κυττάρων πριν το διάστημα νευρογέννεσης.

16 κασπάσες έχουν αναγνωριστεί σαν υπεροικογένεια από μοναδικές πρωτεάσες της κυστεΐνης που στοχεύουν σε Asp ομάδες. Oι κασπάσες, κατά τους Marks και Berg (1999) λειτουργούν σαν θεωρούμενος ενεργοποιητής θανάτου αποσυνθέτοντας τους νευρώνες με το να καταβολίζουν πρωτεΐνες βασικές για την επιβίωσή τους. Οι κασπάσες καταστρέφουν την προδρομική πρωτεΐνη αμυλοειδούς (APP), πρεσενιλίνες (PS1, PS2).

Η αναστολή της κασπάσης3 βρέθηκε σε έρευνα (Chen et al, 2001) ότι μειώνει την προαγόμενη από το γλουταμικό κυτταρικό θάνατο, στον αμφιβληστροειδή ενήλικων ποντικών. Συγκεκριμένα, ο θάνατος κυττάρων αμφιβληστροειδούς προάγεται από υπερενεργοποίηση των υποδοχέων γλουταμικού και σχετίζεται με τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο (απόπτωση). Η κασπάση3 οικογένεια πρωτεασών κυστεΐνης ρυθμίζουν τον κυτταρικό θάνατο σε καλλιέργεια κυττάρων αμφιβληστροειδούς, μετά από έκθεση σε υπερβολικό γλουταμικό -όπως έδειξε η παραπάνω έρευνα η οποία κατέληξε στο ότι η κασπάση3 και το γλουταμικό προάγουν τον κυτταρικό θάνατο στον αμφιβληστροειδή ενηλίκων ποντικών, ενώ ένας τετραπεπτιδικός αναστολέας των μελών της οικογένειας της κασπάσης3, ο DEVD -CHO, μείωνε σημαντικά τον προαγόμενο από το γλουταμικό κυτταρικό θάνατο και την ρήξη του DNA στην κυτταρική στιβάδα του γαγγλίου και στην εσωτερική πυρηνική στιβάδα. Την παραπάνω μείωση του ποσοστού απόπτωσης δεν πέτυχε ο αναστολέας της κασπάσης1, YVAD - CHO.

Συμπερασματικά, η μεσολαβούμενη από το γλουταμικό απόπτωση στα κύτταρα του αμφιβληστροειδή προάγεται μέσω ενεργοποίησης από πρωτεάσες κυστεΐνης της οικογένειας της κασπάσης3, και η παρεμβολή (μέσω αναστολέων) στις κασπάσες3 προστατεύει τους νευρώνες του αμφιβληστροειδούς από τοξικότητα (excitoxicity) του γλουταμικού (Chen et al, 2001).

Επιστρέφοντας στον ΑpAF, αυτός είναι ένας μεταγραφικός παράγοντας ο οποίος ενεργοποιείται από την πρωτεϊνική κινάση Α και μπορεί να διμεριστεί με τις ApC/EBP και ApCREB2 πρωτεΐνες. Σημειώνεται ότι CREB = Camp Responsive Element Binding Protein και ρυθμίζει τη μεταγραφή των γονιδίων. O ApAF είναι απαραίτητος για την μακροπρόθεσμη διευκόλυνση που προάγεται από την σεροτονίνη με ενεργοποίηση του CREB1 ή καταστολή του ApCREB2. Υπερέκφραση του ApAF επαυξάνει την μακροπρόθεσμη διευκόλυνση περαιτέρω (Bartsch et al, 2000).