ΚΥΤΤΑΡΙΚΗ ΓΕΝΝΗΣΗ, ΘΑΝΑΤΟΣ, ΠΟΙΚΙΛΙΑ ΚΑΙ ΡΗΞΕΙΣ ΤΟΥ DNA ΣΤΟ ΝΕΥΡΙΚΟ ΚΥΤΤΑΡΟ

ΚΕΦ. (1) ΡΗΞΕΙΣ ΤΟΥ DNA ΚΑΙ ΕΠΙΔΙΟΡΘΩΣΕΙΣ ΤΟΥΣ

Κατά τους Gilmore et al (2000), oι υψηλές εξειδικευμένες λειτουργίες των εξελιγμένων οργανισμών εξαρτώνται από την αστάθεια του DNA. Ένα παράδειγμα είναι στα λεμφοκύτταρα όπου διπλής αλυσίδας ρήξεις του DNA (DSB) και DSB επιδιορθώσεις του συμβαίνουν φυσιολογικά κατά την διάρκεια του πολλαπλασιασμού των προγονικών λεμφοκυττάρων, και η διαδικασία αυτή είναι απαραίτητα στον σχηματισμό αντιγονικής θέσης αναγνώρισης στην ανοσοσφαιρίνη (Ig) και στον Τ κυτταρικό υποδοχέα ΤCR των Τ κυττάρων, καθώς και στον V(D)J ανασυνδυασμό στις ανοσοσφαιρίνες.

Οι ρήξεις της διπλής αλυσίδας του DNA (DSBs), μπορεί να συμβούν από λάθος ή προγραμματισμένα και συμβαίνουν συχνά μετά από ακτινοβολία ή έκθεση σε ελεύθερες ρίζες ή λάθη στην αντιγραφή του DΝΑ. Το DSB στα γονίδια της ανοσοσφαιρίνης και των υποδοχέων των Τ κυττάρων (ΤCRs) είναι αποτελούν ένα βασικό στοιχείο στο φυσιολογικό αναπτυξιακό πρόγραμμα των λεμφοκυττάρων.

Στον εγκέφαλο η ενζυμολογία της επιδιόρθωσης του DNA περιλαμβάνει την ουρακίλ - DNA γλυκοσιδάση, την DNA πολυμεράση β, την DNA πολυμεράση α (στην οποία οι νευρώνες παρουσιάζονται σε ανώριμο στάδιο), την DNA λιγκάση, την πολύ ADPR συνθετάση και την Ο6 - αλκυλ -γουανιλ -DNA - αλκυλ -τρανσφεράση (Kuenzle, 1985).

Σε ό,τι αφορά την επιδιόρθωση στις διπλής αλυσίδας ρήξεις του DNA (DSB) και την ανάπτυξη του εγκεφάλου, οι Oka et al (2000) ερεύνησαν την έκφραση της καταλυτικής υπομονάδας της DNA -εξαρτώμενης πρωτεϊνικής κινάσης (DNA - PKcs) και του Ku80. Η έκφραση των προηγουμένων ήταν καλά συσχετισμένη και η υψηλότερη ανοσοδραστικότητα παρατηρήθηκε σε μετα - μιτωτικούς ανώριμους νευρώνες στον εγκεφαλικό φλοιό και σε προγονικά κύτταρα της περικοιλιακής βλαστικής στιβάδας. Η ανοσοδραστικότητα προοδευτικά αυξήθηκε κατά την ανάπτυξη. Συμπερασματικά, οι διπλής αλυσίδας ρήξεις του DNA (DSB) συμβαίνουν κατά την οντογέννεση του ανθρωπίνου ΚΝΣ. Αν και ο μηχανισμός παραγωγής των DSB δεν είναι γνωστός, ένας πιθανός προαγωγός φαίνεται να είναι οι ελεύθερες ρίζες που συνεχώς σχηματίζονται κατά τον κυτταρικό μεταβολισμό. Μια άλλη πηγή των DSBs είναι η διαδικασία ανασυνδυασμού κατά την νευρωνική διαφοροποίηση.

Ο μεταβολισμός της πολυ(ΑDP - ριβόζης) παίζει σημαντικό ρόλο στην επισκευή του DNA, τη μετάφραση, την αντιγραφή και τον ανασυνδυασμό. Οι πολυμεράσες της πολυ(ΑDP - ριβόζης) βρίσκονται κυρίως στον πυρήνα και σημαντικά ποσά πολυ(ΑDP- ριβόζη) γλυκουδρολάση (PARG) πιστεύεται ότι βρίσκονται στο κυτταρόπλασμα. Σε έρευνα των Sevigny et al (2003) μελετήθηκε η δραστηριότητα του PARG και η έκφραση του PARG γονιδίου σε κύτταρα του ΚΝΣ: ταχύτατα διαιρούμενα C6 καρκινικά κύτταρα γλοιώματος, διαιρούμενα αστροκύτταρα, μη διαιρούμενα αστροκύτταρα και μεταμιτωτικούς νευρώνες. Η ανάλυση της δραστηριότητας δεν έδειξε συνολική διαφορά μεταξύ των παραπάνω κυττάρων, αλλά η αναλογία πυρηνικής προς κυτταροπλασματικής δραστηριότητα του PARG ήταν υψηλότερη στα C6 κύτταρα γλοιώματος και χαμηλότερη στους νευρώνες. H Western blot απεκάλυψε πλήρες μήκος PARG όπως και χαμηλού μοριακού βάρους είδη PARG και στους 4 τύπους κυττάρων.